1、警告
鹽酸二甲雙胍
乳酸性酸中毒
乳酸性酸中毒是一種罕見但嚴重的代謝性疾病，發生的原因可能是由于給予二甲雙胍格列吡嗪片治療時二甲雙胍在體內的蓄積。發生該癥的致死率約50%。乳酸性酸中毒的發生也可能與多種病理生理條件有關，包括糖尿病以及當出現顯著的組織低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特征表現為血液中乳酸水平升高 (﹥5mmol/L)、血pH降低、伴有陰離子間隙增加和乳酸鹽/丙酮酸鹽比值增大的電解質紊亂。當二甲雙胍可能是引起乳酸性酸中毒的原因時，通常二甲雙胍的血漿濃度水平﹥5µg/ml。
據報道，接受鹽酸二甲雙胍的患者發生乳酸性酸中毒的概率非常低（約0.03例/1000患者一年，約0.015致死例/1000患者一年）。所報道的病例主要發生在有顯著腎功能不全的糖尿病患者中，包括內源性腎病和腎低灌注患者，且通常在同時進行多重內外科治療以及接受多種藥物的患者中。充血性心衰患者必須接受藥物治療，尤其是患有非穩定性或急性心衰容易出現低灌注和血氧不足的危險的患者，是發生乳酸性酸中毒的高危人群。發生乳酸性酸中毒的危險隨著患者腎功能不全的程度以及年齡增大而增加，采取定期監測服用二甲雙胍患者的腎功能以及服用最小有效劑量的二甲雙胍的方法可以顯著降低乳酸性酸中毒發生的危險，對接受治療的老年患者應密切監測腎功能。對于年齡≥80歲的患者，只有在通過測定肌酐清除率顯示腎功能沒有降低后才能使用本品，因為這類患者較易發生乳酸性酸中毒。當出現任何與血氧不足、脫水和膿血癥有關的癥狀時應立即停止服用本品，因為肝功能受損會明顯限制其對乳酸鹽的清除能力，本品應避免在帶有臨床或實驗室肝病癥狀的患者中使用。服用本品的患者應避免急性或慢性過量酒精的攝入，因為酒精會增強鹽酸二甲雙胍對乳酸鹽的代謝作用，另外，在接受血管內造影術或任何外科手術前應暫時停止使用本品。
乳酸性酸中毒癥的發生起初往往比較輕微，僅伴有一些非特異性癥狀如不適、肌痛、呼吸不暢、嗜睡以及非特異性腹部不適等�？赡艹霈F相關的體溫降低、低血壓、伴有更明顯酸中毒癥狀的抵抗性慢性心律失常�；颊咭约搬t生充分意識到出現這些癥狀的可能的重要意義，應告知患者在出現這類癥狀時立即通知醫生，并停止使用本品，血清電解質、酮、血糖，特別是血pH值、乳酸鹽水平甚至血液中二甲雙胍的水平都具有重要的參考價值。一旦患者在使用某一劑量的二甲雙胍格列吡嗪后穩定下來，這時出現的胃腸道癥狀（這種癥狀在使用二甲雙胍治療初始時較為常見）可能與藥物無關的。此后發生的胃腸道癥狀可能是由于乳酸性酸中毒以及其他嚴重的疾病所引起的。
服用本品的患者空腹時靜脈血漿中的乳酸鹽水平超過正常值上限但低于5mmol /L時并不意味著可能會發生乳酸性酸中毒，這種情形可用其他機制進行解釋，例如未能很好控制糖尿病或肥胖、劇烈運動或樣品處理中的技術問題。
對于缺少患有酮癥酸中毒（酮尿和酮血癥）跡象卻伴有代謝性酸中毒癥的糖尿病患者，可懷疑其可能發生了乳酸性酸中毒。
乳酸性酸中毒癥是一種嚴重的急診疾病，患者必須入院治療，正在服用本品的乳酸性酸中毒患者應立即停止使用本品，并迅速采取常規支持療法。因為二甲雙胍可被透析除去（在血液動力學良好的條件下其清除率可達到170ml/min），推薦立即進行透析以校正酸中毒并除去蓄積的二甲雙胍，這種處理方法可迅速改善癥狀并恢復病情。
2、對增加心血管死亡率風險的特別警告
據報道，與僅采用飲食或飲食加胰島素療法比較，服用口服降糖藥與心血管死亡率的增加有關。這項警告是根據大學聯合糖尿病活動（UGDP）為評價降糖藥在預防和延遲非胰島素依賴性糖尿病患者的血管疾病發作所進行的一項長期前瞻性研究的結果得出的，該項研究有823例患者參加，被隨機分為4組。
UGDP報道采用飲食加固定劑量甲苯磺丁脲（每日1.5g）治療5-8年患者，其心血管死亡率大約是單純采用飲食療法的2.5倍，沒有發現總體死亡率的明顯升高，但由于心血管死亡率的增加而中止使用甲苯磺丁脲，限制了對總體死亡率是否增加的研究機會。盡管對這些結果的解釋尚有爭議，UGDP的研究還是對提出這項警告提供了足夠的根據�；颊邞�告知使用格列吡嗪的潛在風險和益處以及可替代的其他治療方式。
雖然在這項研究中只包括了一種磺脲類藥物（甲苯磺丁脲），從安全角度考慮認為這項警告也適用于此類藥物中的其他降糖制劑，因為它們具有相似的作用方式以及化學結構。
3.一般注意事項
二甲雙胍格列吡嗪片
低血糖
本品可引起低血糖，因此，為避免出現潛在的低血糖，適當地選擇病人、劑量以及正確指導病人用藥非常重要。當熱量攝取不足，緊張的運動后熱量補充不夠或同時使用其他降糖劑或飲酒會增加低血糖發生的風險。腎功能不全可導致格列吡嗪和鹽酸二甲雙胍水平的升高。肝功能不全可能會增加格列吡嗪的藥物水平以及糖異生能力的減弱，這兩種情形都可能增加低血糖發生的風險。老年、過勞、營養不良的病人以及腎上腺或垂體功能不全、酗酒的患者更易發生低血糖。低血糖癥狀在老年人以使用及β-腎上腺素阻滯劑人群中往往比較難以被識別。
格列吡嗪
腎病和肝病
格列吡嗪在肝和/或腎功能損害患者中的代謝和排泄速度可能減慢，如果在這類患者中出現低血糖癥狀，則低血糖持續的時間可能會延長，對此應采取適當的處理措施。
鹽酸二甲雙胍
腎功能的監測
已知二甲雙胍主要經腎臟排泄，二甲雙胍蓄積以及乳酸性酸中毒癥發生的風險會隨腎臟受損程度而增加，因此，血清肌酐水平超過其年齡正常值上限的患者不得使用本品。對于老年患者，應仔細調整本品使用劑量使其達到能夠充分控制血糖的最低劑量。因為年齡增加與腎功能降低有關，在老年尤其是≥80歲的患者中，應定期對腎功能進行監測，一般不得將本品增加至最大劑量。在開始使用本品治療以及此后至少每年一次對患者的腎功能進行評估并確認為正常。對于預期可能發展成腎功能不全的患者應增加腎功能評估的頻率，如出現腎功能損害的跡象應停止使用本品。
與可能影響腎功能及二甲雙胍分布的藥物合用
對可能影響腎功能或引起血液動力學明顯改變，或可能干擾二甲雙胍分布的藥物，例如通過腎小管分泌清除的陽離子型制劑，聯合用藥時要慎重（見【藥物相互作用】）。
接受血管內注射碘化造影劑研究（例如，血管內給予碘化劑的靜脈造影，膽管造影，血管造影和計算機X-線斷層攝影掃描）。
接受血管內注射碘化造影劑研究可導致急性腎功能變化，與接受二甲雙胍患者出現乳酸性酸中毒有關（見【禁忌】）。因此，任何準備進行這項研究的患者在研究開始前、進行過程中以及完成后48小時內都應暫時停止使用本品，只有對腎功能進行再評估并確認為正常后才能重新服用。
缺氧狀態
不管是何種原因引起的心血管衰竭（休克）、急性充血性心衰、急性心肌梗塞以及其他有缺血癥狀的情形均與乳酸性酸中毒癥有關，也可能引起腎前性氮血癥。當使用本品的患者出現這類癥狀時應立即停止給予本品。
外科手術過程
在接受任何外科手術時應暫時停止給予本品的治療（除非手術很小，食物以及液質的攝取不受到限制），只有在患者恢復口服攝取功能以及腎功能再評價為正常后才能重新使用本品。
酒精攝入
已知酒精能增強二甲雙胍對乳酸的代謝作用，故應提醒患者在接受二甲雙胍治療時不要急性或慢性攝入過量酒精。由于對肝臟糖異生功能的影響，酒精可能增加低血糖發作的風險。
肝功能損害
由于受損的肝功能曾與一些發生乳酸性酸中毒癥的病例有關，本品一般應避免在患有臨床或實驗室肝病的患者中使用。
維生素B12水平
在二甲雙胍29周的臨床對照試驗期間，約7%的患者之前正常的血清降低至亞正常水平，但沒有出現任何臨床表現。這種降低可能是由于干擾了B12從B12-內在因子復合物中的吸收所致，與貧血癥幾乎沒有關系，并且在停用二甲雙胍或補充B12后迅速得到恢復。建議接受二甲雙胍治療的患者每年測定一次血液學參數，如發現明顯的異常應調查原因并采取合適的處理措施。
某些個體（維生素B12或鈣的攝取或吸收不足）似乎更易于形成維生素B12亞正常水平。在這類患者中，有必要每2至3年進行一次例行的血清維生素B12水平測定。
此前得到控制的2型糖尿病患者臨床狀態的變化
對此前使用二甲雙胍已充分控制癥狀但又出現實驗室檢查異�；蚺R床病情（特別是定義模糊或不明確的疾�。┑�2型糖尿病患者應立即進行評估，考察是否發生酮癥酸中毒或乳酸性酸中毒癥。評估應包括血清電解質和酮、血糖，如果需要還有血pH值、乳酸鹽、丙酮酸鹽以及二甲雙胍的水平。如出現任何類型的酸中毒都應立即停止給予本品，并采取適當的校正措施。
4、給患者的信息
二甲雙胍格列吡嗪片
患者應被告知使用本品的潛在風險和受益以及可替代的其他治療方式。也要告知他們堅持飲食治療，有規律的運動方案，以及定期檢測血糖、糖化血紅蛋白、腎功能以及血液參數的重要性。
應向患者說明與二甲雙胍治療有關的乳酸性酸中毒的風險，它的癥狀以及形成的條件（見【注意事項】：警告）。要建議患者如出現不能解釋的過度呼氣、肌痛、不適、嗜睡及其它非特異性癥狀應立即停止使用本品并通知醫生。如果患者已穩定在某一劑量的二甲雙胍格列吡嗪上，此時出現的胃腸道癥狀（這種癥狀在開始使用二甲雙胍治療時較為常見）可能是與藥物無關的，此后發生的胃腸道癥狀可能是因乳酸性酸中毒癥和其他嚴重疾病引起的。
患者以及負責監護的家庭成員應了解低血糖的危險，其癥狀、治療方法以及形成的原因。
應告知患者在使用本品時應避免過量酒精攝入。
5、實驗室檢測
應周期性檢測患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白HbAlc，以監測治療反應。
在治療初始以及此后至少每年周期性監測患者的血液學參數（如血色素/血容積以及紅血胞的指數）。在二甲雙胍治療時出現巨紅細胞性貧血的情況極為罕見，如果懷疑出現了這種癥狀，則應排除維生素B12缺乏癥。 |
